Sultan Yıldırım Bayezid’in Timur’a yenilip esir edilmesinin ardından, üç oğlu üç ayrı bölgede hükümdarlıklarını ilan etmişler, ancak 1413 yılında Çelebi Mehmet’in duruma hâkim olması ile birlikte bu talihsiz dönem de sona ermiştir. 1421 yılına kadar görevine devam eden Çelebi Mehmet döneminde, Yeşil Cami ve yanındaki medrese, hamam, imaret ve Bursa`nın en önemli simgelerinden birisi olarak ziyaretçi akınına uğrayan Yeşil Türbe yapılmıştır.

1421 yılından itibaren 1451 yılına kadar tam otuz yıl boyunca tahtta kalan II. Murat döneminde de Bursa’da çok önemli ilerlemeler ve imar faaliyetleri yaşanmış, Muradiye semtinde yaptırılan külliye zamanla türbeler bölgesi halini almıştır. II. Murad döneminde şehir süratle büyüyerek eski ihtişamını kat kat geçen bir mahiyete bürünmüştür. Sultan Murad, Fazlullah Paşa, Hacı İvaz Paşa, Hasan Paşa, Umur Bey, Cebe Ali Bey, Şehâbeddin Paşa gibi devlet erkânı tarafından tahsis edilen vakıflar sayesinde, daha sonra bunların adlarıyla anılacak olan yeni bölgeler ve mahalleler teşekkül edilerek imar faaliyetlerine çok büyük bir canlılık kazandırıldı.

Bursa’daki imaretlerde, herhangi bir din ayrımı yapılmaksızın gelen bütün fakirlere yemek dağıtımı yapılırdı. Bu dönemde Bursa, bölgenin en hareketli, canlı ve bereketli bir ticaret merkezi olarak çok büyük bir üne kavuştu. Ticaretin en gözde ürünleri olarak her cins ipekli kumaş, baharat, değerli taşlar ve inciler bu dönemde çok büyük bir pazar imkânına kavuşmuştu. Fatih Sultan Mehmet’in İstanbul`u fethetmesinden sonra başkentin İstanbul`a taşınmasına rağmen Bursa`ya olan ilgi azalmakla birlikte devam etmiştir.

Fâtih Sultan Mehmet’in vefatından sonra başlayan taht mücadelesinde, Bursa yine önemli bir merkez olarak ön plana çıkmaya başladı. Cem Sultan, saltanatın kendisinin hakkı olduğunu ve abisi Bayezid’in haksız olarak tahta geçtiğini iddia ederek kendisini Bursa’da sultan olarak ilan etti ve şehir bu mücadelede taraftarlarının bir merkezi haline geldi. Cem Sultan Bursa’da kendi adına para bastırdı ve hutbe okuttu. Amacı, Bursa üzerinden Anadolu’ya hâkim olmak ve devleti buradan daha kolay bir şekilde idare etmekti. Ancak 1481 yılının Haziran ayında Bursa-Yenişehir’de ağır bir yenilgi alarak niyetini gerçekleştiremedi ve saltanatı ancak on sekiz gün sürdü.

Cem Sultan’ın saltanat yolunda teşebbüs ve gayretleri, sonraki yıllarda da devam ettiyse de başarılı olamadı. Cem Sultan daha sonraları Rodos üzerinden Avrupa’ya geçti. Avrupa’da da hayalindeki tahta kavuşmak için bazı faaliyet ve temaslarda bulundu. Hatta papalık ve bazı devletler de Cem Sultan ve ailesini, Osmanlı devletine karşı kullanmak için bazı teşebbüslerde bulundular, ancak başarılı olamadılar. Buralarda yaşadığı maceralı bir hayatın ardından 25 Şubat 1495 tarihinde öldü. Abisi Sultan II. Bayezid, cenazesinin geri alınması için çok büyük gayretlerde bulundu. Bu gayretlerin ve bazı bedellerin karşılığında, cesedi 1499 yılında Bursa’ya getirildi ve Muradiye Külliyesinde bulunan hazireye defnedildi. Cem Sultan hadisesinin kapanmasından sonra şehirde çok önemli bir olay cereyan etmedi.

Osmanlı`da devlet olma sürecini başlatan Bursa`da Osmanlı Devleti’nin ilk altı sultanının türbesi bulunmaktadır. Tophane`de Osman Gazi ve Orhan Gazi, Çekirge`de Sultan Murad Hüdavendigar, Yıldırım`da Sultan Yıldırım Bayezid, Yeşil`de Sultan Çelebi Mehmed, Muradiye`de Sultan II. Murad`ın türbeleri bulunmakta ve yıl boyunca büyük bir ziyaretçi akınına uğramaktadır.

Payitahtın İstanbul’a taşınması ile birlikte Bursa her ne kadar biraz geri planda kalmışsa da, ticaret merkezi olma vasfını hep devam ettirmiştir. Birçok Padişah döneminde de buraya önemli eserler kazandırılmış, özellikle ipek ve baharat ticareti bütün ülke ile birlikte bazı dış pazarlara bu şehir üzerinden yapılmıştır.

Osmanlı Devleti’nin üçüncü sultanı Murad Hüdavendigar’ın Kosova’da şehit edilmesinin ardından Bursa’ya Hüdavendigar denilmeye başlandı. Daha sonraki dönemlerde bu isim resmiyet kazanarak kayıtlara geçti. 1839 yılında Hüdavendigar Vilayeti, Eyalete dönüştürülmüş ve Bursa 1844 yılından itibaren mutasarrıflık ile yönetilmeye başlanmıştır. Dilaver Paşa, Hüdavendigar Eyaleti’nin ilk mutasarrıfı olup, bu dönem boyunca 23 mutasarrıf görev almıştır. Hüdavendigar’a; Kocaeli, Hüdavendgar (Bursa), Erdek, Kütahya, Karahisar (Afyon) ve Karesi (Balıkesir) illeri ile birlikte 150 adet ilçe bağlanmıştır.

1864 yılından itibaren Vilayet sistemine geçilmiş ve Hüdavendigar Vilayetinin merkez sancağı da Bursa olmuştur. Bu düzenlemeye göre ise Bursa Sancağı’na, Gemlik, Mudanya, İnegöl, Yenişehir, Harmancık, Karacabey ve Bilecik ilçeleri bağlanmıştır.

1918 yılından sonra ise Hüdavendigar adı, Bursa Vilayeti olarak değiştirilmiştir. 1924 yılında çıkarılan yasalar ile yönetsel örgütlenmede livalar kaldırılıp iller oluşturulmuştur.

I. Dünya Savaşı esnasında, bütün Osmanlı coğrafyasında olduğu gibi bu bölge de yoksulluk ve sıkıntılardan büyük oranda nasibini aldı. Bursa, 8 Temmuz 1920`de Yunanlılar tarafından işgal edildi. Bursa`nın işgali Türkiye Büyük Millet Meclisi`nde büyük üzüntüyle karşılanmış ve meclis kürsüsü bir siyah örtü ile örtülmüş, işgalin devam ettiği iki yıl, iki ay ve iki gün boyunca bu siyah örtü, Meclis kürsüsündeki yerinde kalmaya devam etmiştir.

1922 yılında Yunan Ordusunun mağlubiyet ile bu toprakları terk etmesinin ardından, 10 Eylül gecesi 3. kolordu askerleri kente girerek 11 Eylül günü Bursa`yı Yunan işgalinden kurtarmıştır. Yunanlılar, bu iki yıllık süre zarfında şehirde çok büyük tahribat yapmış ve daha sonraki dönemlerde uzun yıllar boyunca bu büyük tahribatın yaraları sarılmaya çalışılmıştır.

Mübadele dönemlerinde de, en büyük yüklerden birisini Bursa vilayeti üstlenmiş, 1920 yılından başlamak üzere yapılan bütün mübadele ve göç dalgalarından en önemli pay yine Bursa’ya düşmüştür. Anadolu ve doğuda bulunan bazı ülkelerde yapılan göçlerden de aslan payını alan bu şehrimiz, bu yapısı ile kültürel zenginliğin, kardeşliğin, dayanışmanın en büyük sembol şehirlerinde birisi haline gelmiştir.